可导致肝损伤的药物和信息

• 可致肝损伤药物
  • 超1000种，LiverTox和Hepatox网站有记载
  • 基层常见致肝损伤药：抗感染药、非甾体抗炎药、中枢神经药、心血管药、新型抗肿瘤药等
• 中药、保健品和膳食补充剂
  • 可致肝损伤，原因复杂
  • 常见致肝损伤中药：何首乌、雷公藤等
  • 特定中药可致特殊表型急性DILI，如土三七致肝窦阻塞综合征
  • 含特定成分保健品和膳食补充剂有肝损伤报道
• 推荐意见
  • 处方时通过网络平台了解可致肝损伤药物信息
  • 加强中药等所致肝损伤宣教，避免不合理使用和自行服用中药

DILI的风险因素

• 药物相关
  • 剂量、亲脂性、活性代谢产物等
  • 中药和膳食补充剂相关：植物成分混淆、外源性污染等
• 患者个体相关
  • 非遗传因素：年龄、性别、酒精等
  • 遗传因素：HLA基因多态性、药物转运体变异等

DILI的临床分型和临床表型

• 临床分型
  • 急性DILI分型：肝细胞损伤型（R≥5）、胆汁淤积型（R≤2）、混合型（2<R<5）
  • 根据发病机制分为固有型、特异质型和间接型
• 临床表型
  • 急性DILI：最常见，可进展为肝衰竭
  • 慢性DILI：急性后慢性化演变、长期治疗后肝酶异常等
  • 特殊表型DILI：免疫介导肝损伤、肝细胞脂肪变等
• 推荐意见
  • 计算R值明确疑似急性DILI患者临床分型

DILI的临床表现

• 无特异性，与其他肝病类似
• 急性起病肝细胞损伤型：轻者无症状，重者黄疸
• 胆汁淤积明显者：黄疸、大便变浅、瘙痒
• 进展为肝衰竭者：黄疸、凝血障碍等
• 特殊表型患者：呈现不同临床表现

DILI的监测、诊断和鉴别诊断的常用检查

• 常用检查
  • 实验室检查：肝脏生物化学检查等
  • 影像学检查：超声、CT、MRI等
  • 组织学检查：肝活组织检查
• 推荐意见
  • 用药前后常规监测检查多项指标，必要时加测凝血指标

DILI的筛查和疑似患者发现

• 主动筛查和监测患者
  • 应用已知肝毒性风险药物者
  • 存在风险因素需用特定药物者
  • 多药联合或合并治疗患者
  • 老年患者
  • 曾发生免疫介导DILI患者
  • 伴有基础肝病患者
• 怀疑DILI情况
  • 用药后肝酶显著升高或有非特异性肝病症状
  • 基线肝酶异常者用药后肝酶升高超1倍
  • 不明原因肝损伤，追问药物暴露史
• 推荐意见
  • 主动筛查和监测特定患者
  • 特定情况怀疑DILI可能

监测与筛查

• 需加强监测和筛查的患者：应用潜在肝毒性药物者、有风险因素用特定药物者、多药联合或合并治疗者、老年患者、曾发生免疫介导DILI者、伴基础肝病者
• 怀疑DILI的情况：用药后肝酶显著升高或出现非特异性肝病症状，排除其他病因

病史采集

• 采集信息目的：评估可疑药物与DILI时效关系、既往用药史及反应、合并用药、排除其他病因、停用可疑药物反应
• 至少采集的病史信息：人口学资料、饮酒史、过敏史、可疑药物信息、合并用药、疑似DILI事件病史、伴随疾病、既往肝损伤史

诊断与鉴别诊断

诊断原则

• 基于病史、症状体征、生化指标、影像学和组织学排他
• 依赖药物暴露与生化改变时效关系、肝损伤表现与药物毒性一致、停药改善、再用药复发、排除其他病因

急性DILI诊断

• 肝脏生化指标阈值：ALT≥5×ULN；ALP≥2×ULN（伴GGT升高且排除骨骼疾病）；ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN

慢性DILI诊断

• 依据：药物致慢性肝脏炎症、纤维化、肝硬化或门静脉高压的证据
• 警惕人群：长期反复肝酶轻度升高者，排除其他病因后详细询问药物暴露史

鉴别诊断

• 策略：按肝损伤类型排查常见肝病，必要时肝活检

肝活组织检查

• 适用情况：无法排除竞争性病因、停用药物后肝酶持续升高、肝生化指标异常超180d、疑似慢性肝病基础上DILI、器官移植后肝损伤

因果关系评估

• 主要方法：RUCAM量表
• 结合专家意见情况：中药、保健品、膳食补充剂、多种可疑药物和伴随基础肝病的DILI场景

检查项目

评估和监测肝损伤

• 实验室检查：肝脏生化（ALT、AST等）、凝血功能（PT或INR）
• 影像学检查：B超（常规）、CT/MRI或超声内镜（视情况）、MRCP/ERCP（视情况）
• 组织学检查：肝活组织检查（符合指征者）

排除其他病因

• 评估和实验室检查：病毒性肝炎、CMV等感染、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、缺氧/缺血性肝病、胆道疾病、威尔逊病、血色素沉着症相关检查

避免再次应用可疑药物

• 避免再激发验证诊断
• 提醒患者避免再次应用致肝损伤药物

严重程度评估

• 1 级（轻度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil<2xUIN
• 2 级（中度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil≥2xULN，或有症状性肝炎
• 3 级（重度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎并满足特定条件
• 4 级（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活

标准诊断格式

• 诊断名称
• 临床类型
• 病程
• RUCAM 评分结果或专家意见评估结果
• 严重程度分级

急性 DILI 的预后预测和随访

• 预后
  • 肝损伤完全恢复
  • 发生急性肝衰竭或致死性事件
  • 演变为慢性 DILI 或延迟恢复
• 随访
  • 随访至肝损伤恢复或达到相应结局
  • 病情改善稳定者 1 - 2 个月监测 1 次
  • 半年或 1 年未恢复考虑慢性 DILI，增加影像学检查

DILI 的治疗

• 治疗目标
  • 促进肝损伤恢复
  • 防止重症化或慢性化
  • 减少对原发疾病治疗的影响
• 基本治疗原则
  • 停用可疑药物
  • 避免再次使用可疑或同类药物
• 具体治疗
  • 停用可疑药物
  • 药物性肝衰竭
    • 转诊
    • 肝移植
    • 人工肝
    • N - 乙酰半胱氨酸
    • 门冬氨酸鸟氨酸
  • 糖皮质激素
  • 急性肝细胞损伤型或混合型 DILI
    • 异甘草酸镁或双环醇
  • 降低 ALT 水平药物
    • 甘草酸二铵等
  • 胆汁淤积型 DILI
    • 熊去氧胆酸或 S - 腺苷蛋氨酸
  • 联合用药
    • 不推荐 2 种及以上降 ALT 药物联合
  • 预防性用药
    • 不常规使用，高风险人群可考虑

DILI 的预防

• 基层医务人员
  • 评估风险，避免处方肝毒性药物
  • 临床药师加入决策团队
  • 定期监测，识别疑似患者
• 指导患者
  • 按说明书用药
  • 避免错误用药习惯
  • 避免自行用药和滥用保健品

转诊／协助会诊

• 双向转诊制度
• 转诊或会诊情况
  • 无病房需住院患者
  • 无相关学科或专业人员
  • 无条件开展相关检查
  • 存在多种潜在病因或鉴别困难
  • 多药联合 DILI 可疑药物难确定
  • 疑似慢性或特殊表型 DILI
  • 无法承担乙肝病毒再激活诊治
  • 3 级以上严重肝损伤
  • 原发疾病治疗和肝损伤评估困难
  • 无条件采取指南推荐治疗
  • DILI 伴肝外并发症诊治困难
  • 其他无法承担诊治情况